Katalin Karikó e Drew Weissman
Fonte The Nobel Committe for Physiology or Medicine. Ill. Mattias Karlén
A 2 de outubro de 2023 o Prémio Nobel da Fisiologia e Medicina foi atribuido a Katalin Karikó e Drew Weissman por descobertas biotecnológicas subjacentes à formulação das vacinas de mRNA (RNA mensageiro) para COVID-19. Em todo o mundo, mais de três mil milhões de pessoas receberam pelo menos duas doses destas vacinas (vacinas Comirnaty da Pfizer e Spikevax da Moderna). Em Portugal, cerca de sete milhões de pessoas receberam pelo menos três doses.
Estas vacinas evitaram milhões de casos de doença grave e morte por COVID-19 no mundo. Portugal teve, desde março de 2020, cerca de 27500 óbitos por COVID-19, mas 61% destes ocorreram no primeiro ano pandémico, antes do impacto da vacinação.
As vacinas de mRNA irão para a história como um dos maiores feitos científicos e médicos contemporâneos – talvez tenha sido o medicamento que mais vidas salvou num curto período de dois anos.
A generalidade das vacinas apresenta às nossas células uma forma inactiva de um agente patogénico (em geral bactéria ou vírus) ou uma molécula desse agente. O sistema imunitário reconhece-a como estranha, memoriza-a e, se a encontrar de novo, responde rapidamente de forma a neutralizar o agente. As vacinas de mRNA também têm por fim apresentar uma molécula do agente ao sistema imunitário, mas recorrem a uma estratégia diferente.
Desde a década de 1990, os cientistas alimentaram o sonho de usar RNA mensageiro (mRNA) para resolver problemas terapêuticos em humanos. A ideia é simples: injectar uma pessoa com um mRNA que foi modificado para levar a informação necessária ao fabrico de uma determinada proteína. Este mRNA entra nas células e transforma-as em fábricas da proteína pretendida, a qual pode ter funções terapêuticas ou profiláticas (o caso das vacinas). A ideia faz sentido: o nosso corpo depende do fabrico de milhões de proteínas que são feitas nas células a partir de informação transportada em mRNA. Se pudermos introduzir um mRNA com a informação que nos interessa, usamos a maquinaria da célula para fabricar a proteína que nos interessa. As vacinas de mRNA para COVID-19 levam informação para o fabrico celular da proteína “spike” do vírus, fundamental para a sua infecciosidade. Uma vez sintetizada, é apresentada ao nosso sistema imunitário, o qual fabrica anticorpos que neutralizam a proteína e memorizam-na como sendo estranha, mantendo a proteção contra doença grave mesmo depois da concentração de anticorpos no sangue se tornar indetetável.
Embora a produção de uma vacina de mRNA seja teoricamente mais fácil e muito mais rápida, até 2020, após trinta anos de investigação e ensaios com mRNA, nenhuma candidata tinha recebido licenciamento para uso clínico - Katalin Karikó -, em particular, passou a década de 1990 a colecionar rejeições.
Uma das principais dificuldades com a utilização do mRNA fabricado sinteticamente é que este pode estimular uma resposta intensa por parte do nosso sistema imunitário. As cadeias de mRNA são formadas por quatro blocos constituintes, os nucleósidos, e um deles, veio mais tarde a perceber-se, alerta o sistema imunitário.
Os grupos de Kariko e Weissman foram os primeiros a mostrar que esta resposta adversa pode ser suprimida modificando alguns nucleósidos do mRNA. No caso das vacinas para COVID-19, todas os nucleósidos uridina foram substituídos por 1-metil-pseudo-uridina. A substituição confere estabilidade à molécula e evita a reação imunitária adversa. Estas descobertas são descritas numa série de artigos iniciados em 2005, os quais inicialmente passaram despercebidos, exceto aos investigadores de mRNA que mantinham o sonho vivo.
Entre 2005 e 2011, Kariko e Weissman deram um passo de gigante, ao descobrir como tornar uma molécula de mRNA segura, quando inoculada em células humanas, mas faltava resolver uma segunda dificuldade: como fazer a molécula chegar às células. O mRNA é demasiado grande para entrar nas células de forma eficiente. Além disso, é vulneravel às ribonucleases, um grupo de enzimas que catalizam a degradação de moléculas de RNA. Em 2011 Norbert Pardi, um conterrâneo de Kariko, juntou-se ao grupo para estudar vacinas. Em 2014 seria o primeiro autor de um artigo onde era proposta a solução do problema da entrega às células por meio de nanopartículas lipídicas, um problema para o qual contribuiram dezenas de investigadores. Estavam ultrapassados os dois grandes obstáculos ao uso generalizado de vacinas mRNA.
Perspetiva-se agora uma revolução sem par no mundo da vacinologia. Estão a ser desenvolvidas vacinas para HIV, zika, malária, norovirus e gripe, com base na nova plataforma tecnológica. É possivel que, dentro de dez anos ou menos, os programas nacionais de vacinação de todo o mundo sejam profundamente influenciados. Mas melhor será falar numa revolução tecnológica do RNA, com horizontes que parecem ilimitados porque Weissman e Karikó, bem como outros grupos, estão já a tentar aplicar a tecnologia para doenças autoimunes, cancro, anemia das células falsiformes e reações alérgicas. Nas palavras do próprio Weissman “o futuro é agora, estas terapias já estão a chegar às pessoas”.
![Estrutura molecular do óxido aniónico [Mo7O24]<sup>6-</sup>, cuja dissolução apresenta propriedades oncocidas](https://ciencias.ulisboa.pt/sites/default/files/styles/25_/public/1012.png?itok=o8931Bm1 "Investigadores desvendam ação de agentes quimioterapêuticos na luta contra o cancro")