A proteína TDP43 é produzida pelas mais variadas células humanas estando associada a várias doenças neurodegenerativas – e é também a protagonista do projeto de mestrado que acaba de valer a Carolina Silva um dos prémios na 9ª Conferência Anual da redeSAÚDE no passado 26 de novembro na Reitoria da Universidade de Lisboa.

A aluna da Faculdade de Ciências da Universidade de Lisboa (Ciências ULisboa) confessa “a honra” de figurar entre os investigadores distinguidos pelos Prémios ULisboa redeSAÚDE, mas tudo leva a crer que os €250 de prémio de melhor tese de mestrado na categoria de Envelhecimento ou Doenças Cardiovasculares ou Doenças Neurodegenerativas são apenas o primeiro indicador de todo o filão desbravado por uma tese de mestrado em Bioquímica e Biomedicina que pôs a TDP43 a interagir com outra proteína conhecida por S100B para estudar uma possível ação protetora. Além de inéditos, os resultados da investigação podem ter dado um primeiro passo na resolução de alguns enigmas e, eventualmente, no desenvolvimento de terapias para doenças neurodegenerativas, como Alzheimer, demência frontotemporal, ou Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA).

“Daquilo que sabemos, terá sido a primeira vez que foram observadas as interações entre estas duas proteínas e também os efeitos inibitórios da S100B nos processos patológicos desenvolvidos pela TDP43”, adianta Carolina Silva. “É uma linha de investigação que gera novo conhecimento e que pode abrir caminho para, no futuro, desenhar proteínas com potencial farmacológico que ajudam a modular as interações com a TDP43”, acrescenta Cláudio M. Gomes, professor do Departamento de Química e Bioquímica de Ciências ULisboa e investigador do Instituto de Biossistemas e Ciências Integrativas (BioISI), que orientou a tese de mestrado de Carolina Silva, que teve como co-orientadora a Professora Margarida Gama-Carvalho.

Carolina Silva foi premiada pelo projeto de mestrado com o título “TDP-43 self-assembly in neurodegenerative diseases: regulation of phase separation and aggregation by S100B chaperone” (tradução: “Auto-assemblagem da proteína TDP-43 em doenças neurodegenerativas: regulação da separação de fases e agregação pela chaperona S100B”).

A redeSAÚDE foi lançada pela Universidade de Lisboa para fomentar a cooperação entre investigadores e promover respostas aos desafios científicos e de inovação no sector da Saúde – e o trabalho que a aluna de Ciências ULisboa desenvolveu no BioISI distingue-se precisamente por dar resposta a uma questão científica fundamental na bioquímica da neurodegeneração –  como é que as células nervosas regulam a agregação proteica no cérebro, que poderá inspirar futuras aplicações práticas.

A TDP43 é produzida de forma ubíqua na maior parte dos tecidos, estando particularmente enriquecida em diferentes células do sistema nervoso central onde participa em processos fisiológicos. Mas estudos recentes também revelam que esta proteína dispõe de capacidade de interagir consigo própria, levando à formação de agregados tóxicos quando há desregulação dos sistemas de controlo de qualidade celulares. A esta tendência de auto-assemblagem juntam-se outros indicadores: alguns estudos revelam que os agregados tóxicos de TDP43 foram detetados em 97% dos doentes de ELA, e em cerca de 50% dos pacientes de demência de doença neurodegenerativa fronto-temporal.

Na doença de Alzheimer, há estudos que indiciam a presença dos indesejados agregados de TDP43 em combinação com depósitos patológicos das proteínas amilóide beta e tau, também elas causadoras de neurodegeneração, o que perspetiva um complexo cenário de interações bioquímicas que permanece por desvendar.

Ciente da desregulação que leva à formação de agregados tóxicos que podem contribuir para a perda da função normal funcional, o projeto de Carolina Silva testou se a proteína S100B, também abundante no sistema nervoso central e já conhecida como fazendo parte de um sistema de proteção contra a agregação proteica anteriormente descoberto no laboratório de Cláudio Gomes, poderia também travar a auto-assemblagem da TDP43. Os testes in vitro recorreram a uma combinação de métodos bioquímicos e moleculares que permitiram determinar a interação entre as duas proteínas e o efeito protetor da chaperona S100B. Nos ensaios sem presença da S100B, a TDP43 forma agregados – mas nos testes que juntavam as duas proteínas, verificou-se que as interações com a S100B retardaram a formação de agregados tóxicos e chegaram mesmo a impedir a formação dessas fibras nefastas. 

Cláudio M. Gomes admite que a investigação iniciada por Carolina Silva seja decisiva para conhecer melhor os processos biológicos de regulação da agregação e a função da proteínas TDP43, bem como o fenómeno de separação de fases através do qual moléculas se auto-organizam em condensados tipo gota, sem membrana. Estes microambientes celulares transitórios concentram funções essenciais, mas estão também envolvidos em mecanismos cuja disfunção está associada a doenças neurodegenerativas.

“Vamos dar continuidade a esta linha de investigação através do projeto NeuroPHASE, que arranca, em 2026, com o apoio da Fundação para a Ciência e Tecnologia, e com o reforço da equipa através de novas candidaturas a doutoramentos e financiamento para as atividades científicas”, adianta o Cláudio M. Gomes.

Carolina Silva já está a preparar-se para um novo ciclo de estudos, mas seguramente que a tese de mestrado premiada vai permanecer por bastante tempo na memória. “Sei que segui o caminho certo devido ao gosto que me deu trabalhar nesta linha de investigação. O próprio prémio, de alguma forma, também prova que esta investigação pode vir a produzir impacto na ciência e eventualmente na saúde da população”, conclui Carolina Silva.