Terapia ou doença? Quando as proteínas se agregam tudo pode acontecer

Ehud Gazit, investigador da Universidade de Telavive, veio a Lisboa com resposta pronta para quem lhe pergunta sobre o que faz na vida: “Faço sociologia das moléculas!”, responde com um largo sorriso. Sendo um dos nomes em cartaz, o investigador israelita não é o único a poder reivindicar a metafórica missão sociológica durante o Simpósio Internacional sobre Interações e Agregação de Proteínas, que arrancou esta segunda-feira, no Caleidoscópio, para uma jornada de três dias de preleções. Mais de 60 investigadores compareceram no evento para dar a conhecer o trabalho feito em torno das interações das proteínas. E se nalguns casos os agregados de proteínas podem ser a solução, noutros é a origem de doenças como a Alzheimer que está em causa.

“O Simpósio marca o encontro final do programa europeu Twin2Pipsa, que tem vindo a decorrer desde 2023. Tivemos aqui mais de 60 investigadores de 10 países e também contamos com a participação de representantes da indústria farmacêutica, como a Hovione ou a Merck Healthcare Lab”, descreve Cláudio Gomes, professor da Faculdade de Ciências da Universidade de Lisboa (CIÊNCIAS), e um dos principais organizadores do evento que contou ainda com o apoio das Universidades de Telavive, Copenhaga e Cambridge. “As proteínas que nos interessam para estudar tanto podem levar à doença como à cura de uma doença”, reitera o investigador de CIÊNCIAS, que trabalha também no Instituto de Biossistemas e Ciências Integrativas (BioISI).

Desde que arrancou em setembro de 2022, o programa Twin2Pipsa assumiu como objetivo maior a partilha de conhecimentos e métodos de investigação entre cientistas de diferentes países que trabalham com proteínas que se “montam”, naturalmente, até formarem agregados. O programa, que tem vindo a ser liderado por CIÊNCIAS e FCiências.ID, acaba de beneficiar de uma extensão de seis meses, mas não desperdiçou a oportunidade de apresentar no Simpósio um misto de balanço e mostra dos resultados alcançados nesta área. E como seria de esperar, CIÊNCIAS esteve representada entre o desfile de projetos.

Além de Romana Santos, investigadora de CIÊNCIAS e do Centro de Ciências do Mar e do Ambiente (MARE) que tem vindo a trabalhar com bioadesivos que têm por base proteínas produzidas por ouriços do mar, o evento contou ainda com a apresentação do projeto de Daniela de Freitas, aluna de doutoramento de CIÊNCIAS, que tem vindo a investigar diferentes fases e mecanismos que levam a proteína tau a gerar agregados que, eventualmente, desencadeiam Alzheimer e outras doenças neurodegenerativas.

“Temos visto que esta proteína tem permanecido em agregados, mas também em condensados, que são líquidos e costumam ser mais dinâmicos. É um estado que parece ser intermédio entre a proteína monomérica (quando a proteína está "sozinha" e ainda não se agregou a outra) e o estado de agregado. Ainda não está muito esclarecido este equilíbrio entre condensado e agregado e é aí que queremos focar o nosso estudo”, explica Daniela de Freitas.

De acordo com aluna de CIÊNCIAS, investigação que tem levado a cabo com o apoio de investigadores de outras universidades europeias também não perde de vista os mecanismos que levam a proteína tau a evoluir ao longo destes três estados. Além disso, há expectativa de apurar quais os “reguladores” que atuam nesses diferentes estados. “Queremos entender o processo que pode levar a gerar espécies tóxicas dos agregados, e apurar também as condições que tornam estes condensados mais patológicos”, refere a investigadora.

Como seria de esperar, na agenda do Simpósio constam também projetos que recorrem a modelos de Inteligência Artificial (IA) e simulações computacionais para prever os diferentes tipos de conexões que as proteínas para formar agregados cada vez maiores. Sendo um “sociólogo das moléculas”, Ehud Gazit não parece disposto a dar a missão por cumprida enquanto não descobrir, de forma detalhada, onde ficam as conexões de diferentes proteínas. E, desta vez, as metáforas sobre agregados de proteínas tanto remetem para peças de Lego como para apertos de mãos.

“Usamos uma abordagem reducionista, que leva a cortar as proteínas todas até chegar ao tamanho mais pequeno em que ainda é possível reconhecê-las. Deste modo, podemos tentar perceber em que ponto é que uma proteína se liga a outra e como funciona a biologia. Mas pode ser ainda mais importante saber como é que esse tipo de conexões está relacionado com uma doença como Alzheimer e saber se há forma de interferir com essa conexão”, responde Ehud Gazit sobre a linha estudo que tem vindo a seguir.

Na Universidade de Cambridge, também há quem trabalhe em torno da curiosa forma como as proteínas se relacionam – mas o propósito já não tem que ver com o estudo de doenças neurodegenerativas, mas sim com o desenvolvimento de uma nova geração de terapias relacionadas com a diabetes ou de perda de peso, como famoso Ozempic. E é aí que entram os péptidos que Sophie Jackson, investigadora da famosa universidade britânica, veio dar a conhecer no Simpósio.

Depois de comparar os péptidos a “pequenos pedaços de proteínas”, a cientista de Cambridge logo recorda que estas cadeias de aminoácidos tendem a agregar-se, naturalmente, até criarem estruturas maiores que são aproveitadas para o desenvolvimento de medicamentos, geralmente, injetáveis. Só que, depois de entrarem no corpo humano, esses agregados de péptidos nem sempre têm o comportamento desejado. Para as farmacêuticas, pode ser uma limitação.

“Em vez de uma injeção por dia, podemos imaginar uma terapia que exige apenas uma injeção por mês. O que implica ficar no corpo da pessoa mais tempo”, começa por explicar Sophie Jackson, para depois admitir que a solução poderá passar, no futuro, por agregados de péptidos que mantêm a dimensão necessária para alcançar o objetivo para que foram criados. “Com pequenos péptidos, a filtragem feita pelos rins torna-se mais rápida, e por isso há uma perda de efeito mais acelerada. Mas se conseguirmos agregados que se montam sozinhos, torna-se possível que se mantenham mais tempo dentro do corpo dos pacientes, porque se desafazem mais lentamente e assim têm mais tempo para libertar os ingredientes ativos (que ajudam a tratar a doença)”, conclui a investigadora.

O projeto liderado por Cambridge ainda necessita de “mais informação detalhada” antes de poder reservar espaço nas prateleiras das farmácias, mas Sophie Jackson admite que possam surgir nos próximos tempos novidades sobre o raio de ação dos péptidos que se agregam no corpo humano. Até porque há a expectativa de que este mecanismo seja aplicável em diferentes tipos de péptidos. Como acontece com muitos outros projetos promissores que constam na agenda do Simpósio, a solução  "sociologia das moléculas".